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    洁净室对于制药工业的重要性

    点击次数:107 发布时间:2021-04-27

    生物制品是制药工业的一部分,对生产厂房有很高的洁净要求,尤其是活jun、活疫苗的生产中,经常受到不同程度的污染,因此,不仅需要重视洁净室的建立,更要重视质量控制方法及标准。

    朝鲜战争中,美国发现大量电子仪器失灵,后找到了主要原因,是灰尘在作怪,促成了洁 净技术的起步。1961年,诞生了世界上早的洁净室标准,1966年,颁布了修订后209A, 时至1992年,建立了迄今被广泛采用的209E。上为了加强药品、生物制品质量管理规范 (GMP),把洁净室定为的生产硬件之一。GMP对厂房、设备等,明确规定了相应的洁净要 求,并制订了有关标准。

    1 洁净室的污染源

    洁净室污染源按性质可分物理、化学、生物等。直径在0.001-1000μm的固态、液态或二者的混合物质,包括生物粒子和非生物粒子,我们称为悬浮粒子。微生物一般以无生命的粒子作载体而悬浮,以气溶胶形式存在于空气中,1μm以下者永外悬浮,10μm以上者会逐渐沉下来而形成菌尘。洁净室污染可分为外部污染和内部污染。外部污染指大气尘污染,可以通过光电法测得。内部污染,是由人和有关的物品、设备 等引起的。人是洁净室大的污染源,占90%左右。人和环境造成了洁净室的污染,所以在洁净室中,人的数量和活动应有特别严格的限制。  

    2 洁净室质控标准

    1 世界主要国家洁净室标准(洁净度)

    美国

    日本

    西德

    美国

    澳大利 亚

    法国

    欧共体

    中国

    Fed Std

     

      209

    JACA

     

      Std No24

    VDI

     

      2083

    BSI

     

      BS 5295

    AS

     

      AS 1386

    AFNOR

     

      X.44101

    EEC

     

      GMP

    GB

    -

    1

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    2

    0

    -

    -

    -

    -

    -

    1

    3

    1

    C

    0.035

    -

    -

    -

    10

    4

    2

    D

    0.35

    -

    -

    -

    100

    5

    3

    E orF

    3.5

    4000

    A/B

    100

    1000

    6

    4

    GorH

    35

    40000

    -

    -

    10000

    7

    5

    J

    350

    400000

    C

    10000

    100000

    8

    6

    K

    3500

    4000000

    D

    100000

    -

    -

    7

    L

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    -

    M

    -

    -

    -

    -

    洁净室是指空气洁净度达到规定要求的可供人类工作的场所 ,其功能是控制微粒的污染 。一般按用途可分为:1.工业洁净室,以无生命的微粒为控制对象;2.生物洁净室,主要控制微生物对工作对象的污染。

    3 洁净室质控的检测方法及讨论[8]

    3.1 尘埃粒子 由于空气中存在大量尘埃粒子,而微生物大多依附于这些尘埃粒子随空气流动造成污染。制 药工业用多种方法获得无菌状态,过滤法以其捕集率高,又经济而被广泛使用。其中,特别应该提到的是采用了HEPA(High Eicienoy Particulate Air)过滤器,对0.3μm以上空气粒子捕集率高达99.97%以上,除滤过病du外,空气中所有微生物颗粒可被滤除。因此, 正常洁净室是无菌的,但是,由于人、物、环境等污染因素,洁净室往往受到不同程度 污染。因此,我们多采用激光尘埃粒子计数且进行监控。标准见表2。

    2 外有关悬浮粒子的测定标准(尘粒数/m3)

    洁净度

      

    中国卫生部

      GMP

    美 国

      FS-209.

    世界卫生组织及

      欧共体GMP

    ≥0.5μm

    ≥5μm

    ≥0.5μm

    ≥5 μm

    ≥0.5μm

    ≥5μm

    100

    ≤3500

    0

    3530

    -

    3500

    -

    10000

    ≤350000

    ≤2000

    353000

    2470

    350000

    2000

    100000

    ≤3500000

    ≤20000

    3530000

    24700

    3500000

    2000

    3.2 空气微生物 空气中活微生物大多依附尘埃粒子而形成生物活性粒子。应用细菌采样器抽取一定量的空气 使其滞留在培养基上,经过培养计数菌落数。20世纪30年代,英国研制porton液体采样器,美 国研制了AGI液体采样器。1941年,Bourdion使用裂缝式采样器,成为空气微生物采样测定的开端。1956年,报道了六级筛孔撞击式采样器,1958年A.A.Andersn对其加以改进并 定型生产,称为安德森(Anderson)空气微生物采样器(苏州宏瑞FSC-A6)。它由顶罩、6节筛板、3个弹簧及抽气 孔和动力装置构成。由于它采集粒谱广 、效率高、生物失活率低等原因而广泛使用至今。空气微生物采样器一般分为七大类:液体式、固体式、沉降式、离心式、光散射式和大容量式。本文将对离心式空气微生物采样器(R CS)作详细讨论。空气微生物测试标准见表3。

    3 外有关空气微生物的测定标准(CFU/m3)

    洁净度

    美国NASA

    WHO和欧 共体GMP

    中国卫生部GMP

    100

    3.5

    5

    ≤5

    10000

    17.6

    100

    ≤100

    100000

    88.4

    500

    ≤500

    3.3 表面微生物 为了检测洁净室中墙壁、地板、仪器表面、桌面、门把等带菌情况,通常选用接触压印法(Cortact)和棉拭法(Swabbing)等方法。需要时 ,还可与过滤装置相结合来完成棉拭采样。1941年,Walter和Hvcker报道了COntact琼脂平板方法,以后,Angelotti和Fotert等作了进一步的工作。带菌状况都有要求,欧共体GMP( 草案)规定,100级:平均菌落数不可过5 个;1000级:25个;100000级:50个。表面微生物的检测,越来越受到人们的重视。

    3.4 关于沉降平皿(Settle plate) 1881年Kock创立。依靠空气中的粒子自然沉降于琼脂平板上的这种采集方法,由于粒子沉降 的速率很慢,如需采集到有效数量的粒子,就需暴露很长时间。但因空气中的致bing菌数量是很少的,金黄色菌菌球jun在医院病房空气中平均每140升才有一个活菌粒子,为了弥补这个缺陷,曾采用直径为14公分的大平皿,以增加琼脂的暴lu面积。Harding和Williams还曾用 一种多层平板的方法来进一步暴露面积,每层放一个14公分直径的平板,但结果不堪满意。

    由于洁净室已滤除了大部分大颗粒,一般用此法是无意义的。但是,人为、环境和洁净装置 故障等原因引起的较大颗粒污染以及沉降平板采样洁的简便,可作为日常监测洁净室水平的 一种参考方法。

    3.5 关于RCS[9] 离心式空气采样器被介绍作为一种在医院使用的检 测空气微生物的仪器,由于它轻便,无噪音而广泛使用,并扩展到制药工业等领域。RCS通 过离心收集颗粒,为制药工业所接受,因为它似乎符合FDA所描述的“Active”采样仪器。Gre-schel等认为它相当有效,Macher等则持反对意见。多年来,许多者了带菌颗粒的大小,结论是:5-15μm,中等粒是13μm,而4μm以下很少。这些结果是从医院、手shu室、办公室、实验室和制药无菌室所获得。他们认为,如果颗粒大小是已知的,RCS可定 量测定细jun浓度,但是,目前这些颗粒大小是未知的,故不能把它视为定量采样器,只能归于沉降平皿一样的类型。

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